Наноразмерные лекарственные средства (нанопрепараты) постоянно совершенствуются, однако после системного введения значительная их часть все равно накапливается в печени и не достигает опухоли. Основную роль в этом играют резидентные макрофаги печени, в частности клетки Купфера. Исследователи из США предположили, что для повышения эффективности нанопрепаратов важно учитывать не только их физико-химические свойства, но и факторы организма, включая систему «кишечник-печень».
Сначала авторы сравнили фагоциты печени у SPF-мышей (животные, которые не инфицированы определённым перечнем известных патогенных микроорганизмов, но имеют нормальную микробиоту) и мышей без собственной микробиоты (GF). У SPF-мышей их было больше, а способность поглощать наночастицы и липосомы - выше. Вероятно, различия были связаны именно с микробиотой.
Антибиотики у SPF-мышей снижали поглощение нанопрепаратов печенью, особенно метронидазол. При прямом воздействии антибиотика на макрофаги их свойства не менялись, что также указывало на роль микробиоты. На GF-мышей метронидазол эффекта не оказывал. Он изменял состав кишечной микробиоты, в частности снижал количество Bacteroides, Ruminococcus и Oscillibacter и увеличивал количество Dubosiella.
Метронидазол также препятствовал накоплению липосомального доксорубицина в печени SPF-мышей. При этом менялся метаболический профиль печени, прежде всего уровень желчных кислот: содержание холевой и дезоксихолевой кислот снижалось. У GF-мышей их уровень изначально оставался низким и после воздействия антибиотика не менялся.
Эксперименты показали, что холевая и дезоксихолевая кислоты усиливают поглощение наночастиц и липосом макрофагами печени. Аналогичный эффект наблюдался и на человеческих клетках Купфера.
Секвенирование РНК единичных иммунных клеток печени позволило выделить 14 популяций. После воздействия метронидазола среди клеток Купфера увеличивалась доля клеток с низкой склонностью к фагоцитозу и снижалась доля высокофагоцитирующих клеток. Одновременно уменьшалась экспрессия генов, участвующих в созревании фагосом, везикулярном транспорте и ремоделировании цитоскелета и мембран. Таким образом, клетки Купфера смещались от высокофагоцитарного к более покоящемуся фенотипу.
Если мышам с опухолями сначала вводили метронидазол, а затем липосомальный доксорубицин, нанопрепарат преимущественно накапливался в опухоли, а не в печени, и дольше циркулировал в крови. На нескольких моделях опухолей такое перераспределение повышало противоопухолевую активность нанопрепарата, но не обычного доксорубицина.
Метронидазол изменял состав микробиоты, однако признаков усиления антибиотикорезистентности не выявили. Пересадка GF-мышам микробиоты от животных, получавших метронидазол, также повышала эффективность липосомального доксорубицина.
Метронидазол уже одобрен FDA и имеет хорошо изученный профиль безопасности. По мнению авторов, это делает короткий курс антибиотика одновременно с химиотерапией на основе нанопрепаратов потенциальной стратегией для будущих клинических исследований.
Результаты также указывают, что профиль кишечной микробиоты и состав желчных кислот в перспективе могут стать биомаркерами эффективности нанопрепаратов и помочь определить пациентов, которым может потребоваться предварительная коррекция микробиома.
